Wanneer een relatie stukloopt, besluit een koppel een medische procedure te ondergaan om elkaar permanent uit hun geheugen te wissen. 

Na een pijnlijke breuk ondergaat Clementine (Kate Winslet) een procedure om de herinneringen aan haar vroegere vriend Joel (Jim Carrey) uit haar geheugen te wissen. Wanneer Joel ontdekt dat Clementine tot het uiterste gaat om hun relatie te vergeten, ondergaat hij dezelfde procedure en begint hij langzaam de vrouw waarvan hij hield te vergeten. Deze visueel aantrekkelijke film verkent de complexiteit van relaties en de pijn van verlies.